L’esordio sul grande schermo è con l’ungherese Miklós Jancsó in Roma rivuole Cesare del 1972; segue L’anticristo (1974) di Alberto De Martino. Il primo ruolo da protagonista gli è offerto da Marco Bellocchio per Il gabbiano del 1977 che, non a caso, è tratto da una commedia di Cechov. Seguono poi Corleone (1978) e Giocare d’azzardo (1982) rispettivamente di Pasquale Squitieri e Cinzia TH Torrini che in seguito richiameranno Girone per altri loro film. Il successo popolare di Remo Girone arriva grazie alla televisione. Nel 1987 prende parte allo sceneggiato RAI La piovra 3 dando vita ad uno dei personaggi più cattivi e nel contempo interessanti del piccolo schermo: Tano Cariddi. Tale personaggio lo impegna anche nella quarta, quinta, sesta e decima edizione della serie. Nella settima edizione, a causa di una malattia, Girone appare nei panni di Tano solo alcuni minuti nel finale. Prima de La piovra, Remo Girone era apparso in alcune serie televisive fra cui Il garofano rosso, Che fare? e Delitto di stato. Dopo appare in sceneggiati come Lo scialo (1987), Una vittoria (1988) di L. Perelli, Dalla notte all’alba (1991) di Cinzia TH Torrini, Carlo Magno (1993) di Clive Donner, Morte di una strega (1995) di Cinzia TH Torrini, Dio vede e provvede (1996), Fantaghirò 5 (1996), Morte di una ragazza perbene (1999), L’elefante bianco (Rai 1998) di Gianfranco Albano, Il Grande Torino (2005), Questa è la mia terra (2006) e nella fiction televisiva Diritto di difesa (2004). Non mancano le apparizioni nei varietà: uno di essi, Settimo Squillo (Telemontecarlo), viene da lui condotto nel 1991 assieme alla moglie, l’attrice argentina Victoria Zinny sposata nel 1982, e il di lei figlio a sua volta attore Karl Zinny. Delle apparizioni successive alla notorietà acquisita con La Piovra si ricordano Diceria dell’untore (1990) di Beppe Cino, Il viaggio di Capitan Fracassa (1990) di Ettore Scola, L’angelo con la pistola (1992) di Damiano Damiani, Marquise (1997) di Vera Belmont (dove interpreta il musicista Jean-Baptiste Lully), Giochi d’equilibrio (1998) di Amedeo Fago, Li chiamarono… briganti! (1999) di P. Squitieri e Il sole nero (2007) di Krzysztof Zanussi. Partecipa pure ad Heaven (2002) di Tom Tykwer e ha un cameo ne Le valigie di Tulse Luper – La storia di Moab (2003) di Peter Greenaway. Infine, come doppiatore, è presente nella versione italiana del film d’animazione Disney Pocahontas (1995) dove presta la voce, anche cantando, al grande capo pellerossa Powhatan, e nel film di Ridley Scott Le crociate – Kingdom of Heaven, dove doppia Saladino. Nel 2007 è nel cast del film Il 7 e l’8. Nel 2008 è tra gli interpreti della fiction Le ali, diretta da Andrea Porporati. A teatro interpreta la nota commedia Fiore di cactus di Pierre Barillet e Jean-Pierre Grédy, per la regia di Guglielmo Ferro. Al suo fianco è Eleonora Giorgi. Nel 2009 fa un cameo nel film Italians. Nel 2011 è coprotagonista assieme a Toni Servillo ne Il gioiellino, film diretto da Andrea Molaioli; nella pellicola, la cui sceneggiatura si ispira al crac Parmalat, l’attore veste i panni del fondatore dell’azienda Amanzio Rastelli. Nel 2013 torna al cinema con Benvenuto Presidente! con Claudio Bisio. Nel 2019 interpreta Enzo Ferrari nel film Le Mans ’66 – La grande sfida, diretto da James Mangold, a fianco di Matt Damon e Christian Bale.